ІЗОПТИН® SR

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Абботт ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Verapamil

АТ код: C08DA01

Форма випуску: Таблетки, пролонгованої дії, по 240 мг № 30 (15х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить верапамілу гідрохлориду 240 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, повідон, магнію стеарат, вода очищена, гіпромелоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104) + індиготин (Е 132) (алюмінієвий лак Е104 + Е 132), віск монтановий гліколевий

Фармакотерапевтична група: Антагоністи іонів кальцію

Показання: • Ішемічна хвороба серця, включаючи стабільну стенокардію напруження; нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою); вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала); постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані -адреноблокатори.
• Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь зі швидкою атріовентрикулярною провідністю (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).
• Артеріальна гіпертензія.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/7175/03/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ІЗОПТИНâ SR

(ISOPTINâ SR)

 

Cклад:

діюча речовина: 1 таблетка містить верапамілу гідрохлориду 240 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, повідон, магнію стеарат, вода очищена, гіпромелоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104) + індиготин (Е 132) (алюмінієвий лак Е104 + Е 132), віск монтановий гліколевий.

 

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

 

Фармакотерапевтична група. Селективний антагоніст кальцію з переважною дією на серце. Похідні фенілалкіламіну. Код АТС С08D A01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

• Ішемічна хвороба серця, включаючи стабільну стенокардію напруження; нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою); вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала); постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.
• Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь зі швидкою атріовентрикулярною провідністю (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).
• Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання.

• Кардіогенний шок.
• Гострий інфаркт міокарда з ускладненнями (брадикардія, артеріальна гіпотензія, недостатність лівого шлуночка).
• II і III ступінь атріовентрикулярної блокади (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму) та синоатріальної блокади.
• Синдром слабкості синусового вузла (крім пацієнтів, яким імплантований штучний водій ритму).
• Відома гіперчутливість до верапамілу або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Застійна серцева недостатність.
• Мерехтіння/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (WPW-синдром та LGL-синдром).
• Під час лікування Ізоптином не застосовувати одночасно внутрішньовенно
  β- адреноблокатори (за винятком інтенсивної терапії).

Спосіб застосування та дози.

Дози підбираюти індивідуально для кожного дорослого пацієнта. Довготривалий клінічний досвід показує, що середня добова доза при всіх показаннях становила від 240 до 360 мг на добу. При довготривалому застосуванні препарату середня добова доза не має перевищувати 480 мг, можливе лише короткочасне підвищення дози. Препарат слід приймати не розсмоктуючи та не розжовуючи з достатньою кількістю рідини (наприклад 1 склянка води, в жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або одразу після їди, однак таблетка ділиться і можна застосовувати половинну дозу без зміни фармакокінетичних властивостей.

Ішемічна хвороба серця

Рекомендоване дозування становить у межах 240-480 мг на добу, розподілених на 2 разові дози: 0,5-1 таблетка Ізоптину® SR двічі на день. Ізоптин® SR слід застосовувати, коли нижчі дози не призводять до задовільної відповіді.

Артеріальна гіпертензія

Рекомендоване дозування – у межах 240-480 мг на добу, розподілених на 2 разові дози. Наприклад: 1 таблетка Ізоптину® SR один раз на день вранці (еквівалентно 240 мг верапамілу гідрохлориду на добу). Якщо відповідь незадовільна, додати ще 0,5-1 таблетку Ізоптину® SR ввечері (еквівалентно 360-480 мг верапамілу гідрохлориду на добу).

Пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, тріпотіння/мерехтіння передсердь

Рекомендоване дозування – у межах 240-480 мг на добу, розподілених на 2 разові дози:
0,5-1 таблетка Ізоптину® SR двічі на день. Ізоптин® SR слід застосовувати, коли нижчі дози не призводять до задовільної відповіді.

Порушення функції печінки

У хворих з обмеженою функцією печінки, залежно від ступеня тяжкості, дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозування слід встановлювати з особливою обережністю та розпочинати з малих доз (наприклад для хворих з обмеженою функцією печінки спочатку 2-3 рази на добу по 40 мг, відповідно 80-120 мг на добу).

 

Не застосовувати препарат у положенні лежачи.

Верапамілу гідрохлорид не можна призначати хворим з інфарктом міокарда протягом 7 днів після події.

Після тривалої терапії препарат слід відмінити, поступово знижуючи дозу. Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально та залежить від стану пацієнта і перебігу захворювання.

Побічні реакції.

Про наступні побічні реакції повідомлялося при постмаркетинговому застосуванні верапамілу або у IV фазі клінічних випробовувань. Враховуючи неможливість точного підрахунку пацієнтів при постмаркетинговому застосуванні препарату, побічні реакції надані без зазначення їх частоти, але класифіковані за системами органів.

З боку серцево-судинної системи: AV-блокада І, II або III ступеня, синусова брадикардія, зупинка синусового вузла, периферичні набряки, відчуття серцебиття, збільшення частоти серцевих скорочень (тахікардія), артеріальна гіпотензія, припливи, може розвинутися або загостритися серцева недостатність.

Шлунково-кишкові розлади: виникнення нудоти, блювання, запорів; біль, дискомфорт у животі, кишкова непрохідність, гіперплазія ясен (гінгівіт та кровотеча).

Неврологічні розлади: може з’явитися головний біль, екстрапірамідні розлади, запаморочення, парестезія, тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: запаморочення, дзвін у вухах.

 

 

З боку шкіри і підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, еритема, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, макулопапульозний висип, алопеція, еритромелалгія, кропив’янка, свербіж, спостерігалися крововиливи у шкіру або слизові оболонки (пурпура).

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, гінекомастія, галакторея.

З боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія, м¢язова слабкість.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

Загальні розлади: стомлюваність.

Дослідження: підвищення рівнів печінкових ферментів, лужної фосфатази та рівня пролактину в сироватці крові.

З постмаркетингових спостережень один раз повідомлялося про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлене проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар¢єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp. Комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.

Передозування.

Симптоми отруєння при передозуванні верапамілом залежать від кількості прийнятого препарату, часу, коли були вжиті детоксикаційні заходи, та віку пацієнта.

Переважають такі симптоми: значне зниження артеріального тиску, порушення серцевого ритму (брадикардія, граничні ритми з атріовентрикулярною дисоціацією та атріовентрикулярною блокадою високого ступеня), які можуть спричинити шок та зупинку серця, запаморочення аж до коматозного стану; ступор, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок з набряком легенів, порушення функції нирок та конвульсії.

Терапевтичні заходи спрямовані на видалення речовини з організму та відновлення стабільності серцево-судинної системи.

Загальні заходи: промивання шлунка рекомендується навіть у разі, якщо минуло більше 12 годин з моменту прийому препарату і моторика шлунково-кишкового тракту не визначається (відсутність кишкових шумів). Загальні реанімаційні заходи включають непрямий масаж серця, штучне дихання, дефібриляцію, кардіостимуляцію. Гемодіаліз не показаний. Можливе застосування гемофільтрації та плазмаферезу (антагоністи кальцію добре зв’язуються з білками плазми крові).

Особливі заходи: усунення кардіодепресивних впливів, артеріальної гіпотензії і брадикардії. Специфічним антидотом є кальцій: внутрішньовенно вводити 10-20 мл 10 % розчину глюконату кальцію (2,25-4,5 ммоль). У разі необхідності можна повторити введення або провести додаткову краплинну інфузію (наприклад 5 ммоль/год).

Додаткові заходи: при AV-блокаді II і III ступеня, синусовій брадикардії, зупинці серця застосовувати атропін, ізопреналін, орципреналін або кардіостимуляцію. У випадку артеріальної гіпотензії внаслідок кардіогенного шоку та артеріальної вазодилатації застосовувати допамін (до 25 мкг/кг/хв), добутамін (до 15 мкг/кг/хв) або норадреналін. Концентрації кальцію у сироватці мають відповідати верхній межі норми або можуть бути трохи вищими за норму. У зв’язку з вазодилатацією на ранніх етапах здійснюється введення замісної рідини (розчин Рінгера або фізіологічний розчин).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат не слід у І та ІІ триместрах вагітності. Прийом у ІІІ триместрі вагітності – тільки у разі крайньої потреби, коли користь від застосування перевищує ризик для матері та дитини. Верапаміл проникає через плаценту та визначається у пуповинній крові.

Біологічно активна речовина проникає у грудне молоко. Обмежені дані перорального прийому за участю людини свідчать, що доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1-1 % від дози, прийнятої матір’ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю. Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, яких годують груддю, верапаміл у період годування груддю можна застосовувати тільки у разі крайньої потреби для матері.

Діти. Даних про застосування препарату Ізоптин® SR дітям немає.

 

Особливості застосування.

При застосуванні верапамілу та визначенні його дози особливу увагу слід приділяти пацієнтам:

• з атріовентрикулярною блокадою І ступеня;
• з артеріальною гіпотензією (систолічний артеріальний тиск < 90 мм рт. ст.);
• з брадикардією (частота серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину);
• з тяжким ступенем печінкової недостатності;
• з порушеннями нервово-м’язової провідності (міастенія (Myastenia gravis), синдром Ітона-Ламберта, прогресуючою м’язовою дистрофією Дюшена.

Верапаміл може впливати на скоротливість лівого шлуночка; цей  вплив є незначним та звичайно не є важливим, але може спровокувати виникнення серцевої недостатності або погіршення стану при її наявності.

У пацієнтів із початковою стадією серцевої недостатності верапаміл слід призначати тільки після досягнення контролю симптомів серцевої недостатності за допомогою відповідної терапії.     Хоча дані підтверджених порівняльних досліджень показали, що ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, було кілька повідомлень, які свідчать про те, що верапаміл пацієнтам із нирковою недостатністю слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом. Верапаміл не можна виводити за допомогою гемодіалізу.

Під час застосування препарату слід уникати вживання страв та напоїв з грейпфрутом. Грейпфрут може підвищити рівень верапамілу гідрохлориду у плазмі крові.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Залежно від індивідуальної реакції здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при підвищенні дози, при зміні гіпотензивного препарату, а також при одночасному прийомі препарату з алкоголем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Верапамілу гідрохлорид метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу у плазмі крові, в той час як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідний моніторинг на предмет взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори та інгаляційні анестетики:: взаємне посилення кардіоваскулярної дії (атріовентрикулярна блокада високого ступеня, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску).

Хінідин: зменшення орального кліренсу хінідину (~35 %). Може розвинутися артеріальна гіпотензія, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів.

Флекаїнідин: мінімальна дія на кліренс флекаїнідину у плазмі крові (<~10 %); не впливає на кліренс верапамілу у плазмі крові.

Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5 %) та Смах (~41 %) у пацієнтів зі стенокардією.

Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~65 %) та Смах (~94 %) у пацієнтів зі стенокардією.

Гіпотензивні засоби, діуретики, вазодилататори: посилення гіпотензивного ефекту.

Празозин, теразозин: додатковий гіпотензивний ефект (празозин: підвищення Смах празозину (~40 %) без впливу на період напіввиведення; теразозин: підвищення AUC теразозину (~24 %) та Смах (~25 %)).

Противірусні (ВІЛ) засоби: плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначати з обережністю або може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу.

Карбамазепін: підвищення рівня карбамазепіну, підвищення нейротоксичних побічних ефектів карбамазепіну – диплопія, головний біль, атаксія, запаморочення. Підвищення AUC карбамазепіну (~46 %) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією.

Літій: підвищення нейротоксичності літію.

Протимікробні засоби

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.

Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~97 %), Смах (~94 %), біодоступності після перорального застосування (~92 %).

Колхіцин: комбіноване призначення з верапамілом не рекомендоване через збільшену експозицію колхіцину.

Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу в 3 рази, біодоступності – на 60 %. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Нейром’язові блокатори: можливе посилення дії через верапамілу гідрохлорид.

Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровоточивості.

Етанол: підвищення рівня етанолу у плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази: лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для  пацієнтів, які приймають верапаміл, слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який уже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 42,8 %.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, Смах симвастатину – у
4,6 раза.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та не взаємодіють з верапамілом.

Дигоксин: у здорових людей підвищується Смах дигоксину на 45-53 %, Сss – на 42 %, AUC – на 52 %.

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~27 %) та екстраренального кліренсу (~29 %).

Циметидин: збільшується AUC R- (~25 %) та S-верапамілу (~40 %) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Антидіабетичні препарати (глібурид): підвищується Смах глібуриду приблизно на 28 %, AUC – на 26 %.

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20 %, у курців – на 11 %.

Іміпрамін: збільшення AUC (~15 %) без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~89 %) та Смах доксорубіцину у плазмі крові (~61 %) у хворих з дрібноклітинним раком легенів. У хворих у стадії прогресуючої пухлини значних змін фармакокінетики доксорубіцину при одночасному внутрішньовенному застосуванні верапамілу не спостерігається.

Фенобарбітал: підвищує оральний кліренс верапамілу у 5 разів.

Буспірон: збільшення AUC та  Смах у 3-4 рази.

Мідазолам: збільшення AUC у 3 рази та Смах – у 2 рази.

Алмотриптан: збільшення AUC на 20 %, Смах – на 24 %.

Імунологічні препарати

Циклоспорин: збільшення AUC,  Смах,  СSS  приблизно на 45 %.

Еверолімус, сіролімус, такролімус: можливе збільшення рівнів цих препаратів.

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R- (~49 %) та S-верапамілу (~37 %), збільшується Смах R- (~75 %) та S-верапамілу (~51 %) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R- (~78 %) та S-верапамілу (~80 %) з відповідним зниженням Смах.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Верапаміл блокує трансмембранний потік іонів кальцію у кардіоміоцити та клітини гладких м’язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда у кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму у клітинах міокарда та непрямим чином впливає на зменшення постнавантаження. Завдяки блокуванню кальцієвих каналів клітин гладкої мускулатури коронарних артерій приплив крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, та усувається спазм коронарних артерій. Антигіпертензивна ефективність верапамілу зумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень як рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних величин тиску крові не спостерігається. Верапаміл чинить виражену антиаритмічну дію, особливо при надшлуночковій аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується. Нормальний рівень частоти серцевих скорочень не змінюється або незначною мірою знижується.

Фармакокінетика.

Верапаміл швидко та майже повністю всмоктується у тонкому кишечнику. Ступінь всмоктування становить більше 90 %. Середня абсолютна біодоступність у здорових добровольців після одноразового прийому препарату становить 22 %, що пояснюється екстенсивним печінковим метаболізмом першого проходження. Біодоступність збільшується у 2 рази після багаторазового прийому.

Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1-2 години після прийому таблеток з негайним вивільненням. Період напіввиведення становить 3- 7 годин при одноразовому та
4,5-12 годин – при курсовому прийомі. Зв’язування з білками плазми – 90 %. Верапаміл майже повністю метаболізується, внаслідок чого утворюються різні метаболіти. Серед цих метаболітів

тільки норверапаміл є фармакологічно активним (що було встановлено у дослідах на собаках). Верапаміл та його метаболіти виводяться в основному нирками, лише 3-4 % виводиться у незміненому вигляді. Близько 50 % введеної дози виводиться протягом 24 годин, 70 % виводиться протягом 5 днів. До 16 % препарату виводиться з фекаліями. Нещодавно одержані дані свідчать, що немає різниці у фармакокінетиці верапамілу у людей зі здоровими нирками та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Період напіввиведення зростає у пацієнтів з цирозом печінки завдяки низькому кліренсу та великому об’єму розподілу.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-зеленого кольору, довгастої форми, з обох боків мають поперечні риски; з одного боку – тиснення з двома логотипами компанії.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. По 15 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Абботт ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Abbott GmbH & Co. KG, Germany.